清華李海濤課題組在《自然》和《基因與發(fā)育》連續(xù)發(fā)文

清華新聞網(wǎng)3月4日電 清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系和結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心李海濤課題組日前在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature, 2014年3月2日）和《基因與發(fā)育》（Genes & Dev，2014年3月3日）在線發(fā)表兩篇論文，從結(jié)構(gòu)生物學(xué)角度解析組蛋白甲基化修飾識(shí)別新機(jī)制，進(jìn)一步揭開錯(cuò)綜復(fù)雜的表觀遺傳調(diào)控（epigenetic regulation）的神秘面紗。

　　真核生物基因表達(dá)調(diào)控不僅依賴于特定的DNA 序列元件，而且還受到特定組蛋白翻譯后修飾的精密調(diào)節(jié)。目前鑒定出的組蛋白修飾化學(xué)類型已超過(guò)25種，包括甲基化，�；�化，磷酸化等。這些組蛋白修飾及其組合被認(rèn)為構(gòu)成一組廣義上的“組蛋白密碼”，是表觀遺傳調(diào)控的重要機(jī)制之一。此外，各種組蛋白（H1，H2A, H2B，H3和H4）還普遍存在不同的序列變體。組蛋白變體和組蛋白修飾賦予組蛋白巨大的信息荷載能力，參與構(gòu)成一層超越DNA序列的表觀遺傳信息，在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)及基因表達(dá)調(diào)控等過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。目前發(fā)現(xiàn)很多疾病與組蛋白修飾異常有著非常重要的關(guān)聯(lián)，因此研究組蛋白修飾的產(chǎn)生，消除以及讀取機(jī)制，對(duì)深入了解基因功能調(diào)控機(jī)制以及疾病的發(fā)生和治療等都有著重要意義。

圖1. a) 組蛋白H3.3K36me3被ZMYND11串聯(lián)Bromo-ZnF-PWWP結(jié)構(gòu)域識(shí)別；b)組蛋白H3“K4me3-R8me2a”被Spindlin1串聯(lián)Spin/Ssty結(jié)構(gòu)域組合識(shí)別。

　　發(fā)表在《自然》上的論文在原子水平精細(xì)闡釋了一種腫瘤抑制因子ZMYND11利用其串聯(lián)“Bromo-ZnF-PWWP”結(jié)構(gòu)域識(shí)別組蛋白變體H3.3K36me3修飾的分子機(jī)制（圖1a）。功能實(shí)驗(yàn)與生物信息學(xué)分析進(jìn)一步表明ZMYND11通過(guò)識(shí)別組蛋白H3.3K36me3修飾，在轉(zhuǎn)錄延伸水平抑制了腫瘤發(fā)生相關(guān)基因的過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤發(fā)生。該論文首次揭示出生物體內(nèi)存在組蛋白變體特異的甲基化識(shí)別蛋白。這種對(duì)組蛋白變體和甲基化修飾類型的雙重識(shí)別，是組蛋白修飾識(shí)別機(jī)制上的新亮點(diǎn)，體現(xiàn)了真核生物表觀遺傳調(diào)控的復(fù)雜性和重要性。本論文是在清華大學(xué)李海濤實(shí)驗(yàn)室，美國(guó)德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的施曉冰助理教授實(shí)驗(yàn)室以及美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院的李蔚助理教授實(shí)驗(yàn)室的通力協(xié)作下完成的。整個(gè)研究涵蓋了結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)，和功能基因組學(xué)等內(nèi)容，充分體現(xiàn)了當(dāng)前生命科學(xué)研究中多學(xué)科深度交叉的趨勢(shì)。作為共同通訊作者，李海濤課題組負(fù)責(zé)論文中的結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物物理結(jié)合實(shí)驗(yàn)部分。李海濤課題組博士后李元元為本文共同第一作者，實(shí)驗(yàn)室研究助理任永峰參與了該項(xiàng)工作。

　　發(fā)表在《基因與發(fā)育》雜志上的論文報(bào)導(dǎo)了Spindlin1蛋白特異識(shí)別一種新型組蛋白甲基化修飾組合H3“K4me3─R8me2a”的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并結(jié)合細(xì)胞生物學(xué)研究，探討了該識(shí)別在結(jié)腸癌Wnt信號(hào)通路中的激活調(diào)控作用（圖1b）。Spindlin1是Spin/Ssty家族成員之一，參與細(xì)胞周期的調(diào)控，在多種腫瘤中高表達(dá)。結(jié)構(gòu)研究表明Spindlin1分別通過(guò)串聯(lián)Spin/Ssty結(jié)構(gòu)域2和1特異性識(shí)別組蛋白H3K4me3和H3R8me2a甲基化修飾；利用等溫量熱滴定法測(cè)定該識(shí)別的結(jié)合常數(shù)高達(dá)45納摩爾，是目前已報(bào)導(dǎo)的結(jié)合力最強(qiáng)的組蛋白修飾識(shí)別事件，充分顯示了組蛋白修飾多價(jià)態(tài)識(shí)別的潛力。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院李海濤特別研究員和生命科學(xué)院吳畏教授是本論文共同通訊作者；醫(yī)學(xué)院2010級(jí)博士研究生蘇曉楠和生命科學(xué)學(xué)院博士后朱貴欣為該論文共同第一作者；清華大學(xué)生命科學(xué)院2010級(jí)本科生（清華學(xué)堂班）學(xué)生丁霄哲同學(xué)是本論文第三作者。本論文合作研究小組還包括美國(guó)密歇根大學(xué)竇亞麗副教授，北京生命科學(xué)研究所的朱冰研究員等。

　　李海濤博士于2010年1月受聘為清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院特別研究員，主要從事結(jié)構(gòu)表觀遺傳學(xué)研究。他曾于2007年與合作者洛克菲勒大學(xué)C. David Allis教授一起在《自然綜述：分子細(xì)胞生物學(xué)》（Nat Rev Mol Cell Biol 8: 983-994）撰寫綜述正式提出組蛋白修飾的多價(jià)態(tài)組合識(shí)別學(xué)說(shuō)；并于2011年分別在《自然-結(jié)構(gòu)分子生物學(xué)》（Nat StructMolBiol 18: 769-776）（通訊作者）和《細(xì)胞》（Cell 145： 692-706）（第二作者）雜志發(fā)表論文報(bào)導(dǎo)人類ATRX綜合征蛋白特異識(shí)別組蛋白H3“K4me0-K9me3”甲基化修飾組合，以及人類BPTF蛋白在核小體水平特異識(shí)別組蛋白H3甲基化和H4乙�；�修飾組合的研究成果。本次工作是時(shí)隔兩年多后，李海濤課題組在組合型組蛋白修飾識(shí)別方面作出的新突破。相關(guān)研究成果不僅有助于揭示組蛋白修飾調(diào)控和人類疾病與健康的關(guān)系，也為后續(xù)表觀遺傳因子靶向的小分子藥物開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

　　以上研究得到科技部973計(jì)劃，國(guó)家基金委自然科學(xué)基金，教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才計(jì)劃，清華大學(xué)221人才計(jì)劃，中國(guó)博士后科學(xué)基金，清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心等資助。衍射數(shù)據(jù)收集得到上海同步輻射光源以及北京同步輻射光源的大力支持與協(xié)助。